El monitor perfecto

Si reducir agresivamente la glucosa o el colesterol demostró el peligro de perseguir biomarcadores bioquímicos, hay que mirar qué sucede con la electricidad del corazón: un biomarcador fisiológico observado en tiempo real. Allí, el problema epistemológico de confundir el mapa con el territorio dejó una de las cicatrices más profundas en la historia de la cardiología moderna.

La lógica de la línea recta

A finales de la década de 1980, el razonamiento clínico era geométrico y contundente. Después de un infarto de miocardio, muchos pacientes presentaban extrasístoles ventriculares (PVCs, por sus siglas en inglés): latidos prematuros y anormales que nacen en los ventrículos. La evidencia observacional mostraba que los pacientes con PVCs frecuentes tenían mayor riesgo de muerte súbita.

Era razonable pensar que esas arritmias no solo acompañaban el daño cardíaco, sino que participaban de él. Si era así, suprimirlas debería reducir la mortalidad.

La tecnología permitía ver este proceso con claridad cristalina. El monitor Holter (un dispositivo portátil que registra la actividad eléctrica del corazón durante 24 horas) se convirtió en la representación dominante del problema. La industria farmacéutica desarrolló una nueva generación de potentes antiarrítmicos (encainida y flecainida). El efecto era espectacular. En los pacientes tratados, el Holter pasaba de ser un trazado caótico y errático a una línea rítmica, estable y perfecta.

El mapa indicaba que la amenaza había sido suprimida.

El ensayo CAST

Tan obvia parecía la respuesta que a muchos médicos les parecía poco ético hacer un ensayo clínico con un grupo placebo. Retener un fármaco que limpiaba el electrocardiograma de esa manera era jugar a la ruleta rusa con el paciente.

Sin embargo, el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI) de Estados Unidos impulsó el ensayo CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial) precisamente para cuantificar ese beneficio irrefutable. Reclutaron pacientes que habían sobrevivido a un infarto y presentaban arritmias asintomáticas o levemente sintomáticas. Suprimieron las arritmias con encainida o flecainida en un grupo, y usaron placebo en el otro. El ensayo estaba diseñado para comprobar que eliminar esas arritmias también reducía las muertes.

En abril de 1989, el ensayo se interrumpió abruptamente.

No por falta de eficacia, sino por una señal de daño inequívoca. El grupo tratado con los nuevos y potentes antiarrítmicos presentaba una mortalidad por arritmia 3.6 veces mayor que el grupo placebo. La mortalidad total era 2.5 veces mayor.

La letalidad del mapa

¿Cómo era posible que un fármaco que suprimía las arritmias terminara aumentando las muertes por arritmia?

Los antiarrítmicos, particularmente los de Clase IC utilizados en el CAST, bloquean los canales de sodio en las células del corazón. Esto ralentiza la conducción eléctrica y es, en efecto, un mecanismo brillante para suprimir las pequeñas chispas erráticas que el Holter puede registrar (las PVCs). Sin embargo, esa misma alteración profunda en la arquitectura eléctrica del miocardio —sumada a la isquemia previa por el infarto— facilitaba el desarrollo de arritmias mucho más graves, reentrantes y letales, como la fibrilación ventricular.

El Holter no podía ver la inestabilidad eléctrica celular profunda; solo veía la supresión de las contracciones prematuras de superficie. El mapa estaba impoluto. El territorio estaba colapsando.

El mapa contra el territorio

El ensayo CAST sigue siendo un parteaguas porque expuso la falla estructural de los endpoints sustitutos. El ensayo CAST se convirtió en uno de los ejemplos clínicos más claros de un fenómeno conocido mucho más tarde como Ley de Goodhart: cuando una medida se convierte en un objetivo, deja de ser una buena medida.

Al enfocar toda la intervención farmacológica en limpiar el trazado de papel, la cardiología optimizó el mapa. Asumió que modificar la representación tecnológica de la enfermedad era sinónimo de revertir la enfermedad misma.

El ensayo CAST mostró que un biomarcador puede ser extraordinariamente útil para describir una enfermedad y, al mismo tiempo, profundamente engañoso como objetivo terapéutico. Las extrasístoles eran una representación del problema, no necesariamente el problema. Cuando la cardiología confundió ambos niveles, optimizó el mapa mientras el territorio empeoraba.

Referencias

• The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigators. "Preliminary report: effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction." New England Journal of Medicine, 1989; 321(6):406-412. DOI: 10.1056/NEJMoa8903173
• Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB, et al. "Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial." New England Journal of Medicine, 1991; 324(12):781-788. DOI: 10.1056/NEJM199103213241201
• Ruskin JN. "The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST)." New England Journal of Medicine, 1989; 321(6):386-388.