El litio y las cobayas tranquilas

El Hospital Bundoora era, en 1948, un lugar poco probable para hacer un descubrimiento médico importante. Era un antiguo hospital de veteranos de guerra en las afueras de Melbourne, con recursos escasos, sin laboratorio propiamente dicho y sin acceso a los circuitos académicos donde se hacía la investigación que importaba.

John Cade era el médico superintendente. Tenía una hipótesis, un presupuesto mínimo y la sala de guardia como laboratorio.

La hipótesis de Cade era que la manía y la depresión tenían una causa metabólica: alguna sustancia producida en exceso o en defecto por el organismo. Para testearla, inyectó a grupos de cobayas con orina concentrada de distintos tipos de pacientes: maníacos, depresivos, esquizofrénicos y controles sanos.

El resultado preliminar parecía confirmar la hipótesis: la orina de pacientes maníacos parecía más tóxica para las cobayas que la de los controles. El siguiente paso era identificar qué componente de esa orina era el responsable.

Su principal candidato era el ácido úrico. El ácido úrico tiene baja solubilidad en agua, lo que complica los experimentos. Para mantenerlo en solución, Cade usó una sal que lo disuelve bien: urato de litio.

Lo que pasó después no era lo que esperaba.

Las cobayas inyectadas con urato de litio no mostraron la toxicidad que Cade intentaba estudiar. Mostraron lo opuesto: se volvieron llamativamente tranquilas. No sedadas ni enfermas —se movían, reaccionaban, comían— pero habían perdido la agitación típica del animal de laboratorio manipulado.

Cade observó el efecto, lo registró y buscó la causa. Los experimentos de control mostraron que el efecto tranquilizante no venía del urato: venía del litio. La misma placidez aparecía con carbonato de litio y con cloruro de litio.

Tomó entonces una decisión que hoy sería impensable: se autoexperimentó. Tomó carbonato de litio durante varias semanas para verificar que no era tóxico a las dosis que pensaba usar. No lo era, al menos no en él.

En septiembre de 1948 trató a su primer paciente: un hombre de 51 años con episodios maníacos severos y continuos desde hacía cinco años, institucionalizado de forma prácticamente permanente. Después de cinco semanas de tratamiento con litio, mostró una mejoría marcada y pudo ser dado de alta.

Cade publicó sus resultados en el Medical Journal of Australia en 1949. El paper describía el tratamiento exitoso de diez pacientes maníacos, tres depresivos y seis esquizofrénicos. Los resultados en manía eran extraordinarios; en los otros diagnósticos, modestos.

No generó una adopción inmediata ni amplia.

Las razones fueron varias. Cade era desconocido. Trabajaba en una institución periférica sin afiliación universitaria. Australia estaba fuera de los circuitos donde se leía la psiquiatría que importaba. Y el litio tenía un problema adicional: a principios de los cincuenta, varios pacientes cardíacos estadounidenses habían muerto tras consumir cloruro de litio como sustituto de la sal de mesa, sin control médico. El litio tenía mala reputación, aunque esa reputación decía más sobre el uso indiscriminado que sobre su perfil terapéutico real.

La rehabilitación del litio vino de Europa. El psiquiatra danés Mogens Schou leyó el paper de Cade, replicó los resultados en un ensayo más riguroso y pasó dos décadas argumentando a favor de su uso. Fue Schou quien desarrolló el monitoreo de niveles séricos que permite usar el litio de forma segura —su margen terapéutico es estrecho— y quien lo propuso como tratamiento profiláctico para prevenir episodios futuros, no solo para tratar la manía activa.

La FDA aprobó el litio para el tratamiento de la manía en 1970. Hoy es un tratamiento de primera línea para el trastorno bipolar, con evidencia de eficacia que en algunos aspectos supera a los anticonvulsivantes y antipsicóticos usados como alternativas.

Cade nunca patentó nada. El litio es un mineral. No puede patentarse. El hecho de que no pudiera patentarse limitó los incentivos comerciales para promoverlo agresivamente: sin exclusividad de mercado, la inversión en desarrollo y marketing no tenía el retorno que tienen otros compuestos. A eso se sumó su margen terapéutico estrecho, la necesidad de monitoreo regular y una inercia clínica que favorecía alternativas más nuevas y más rentables. El resultado fue que durante décadas el litio fue subutilizado frente a alternativas con evidencia menos sólida.

Uno de los descubrimientos más importantes en la historia del tratamiento del trastorno bipolar llegó por una sal que se usó para disolver otra cosa, en un hospital periférico, por un médico que nadie leía.

Referencias

• Cade JF. "Lithium salts in the treatment of psychotic excitement." Medical Journal of Australia, 1949. DOI: 10.5694/j.1326-5377.1949.tb36912.x
• Schou M et al. "The treatment of manic psychoses by the administration of lithium salts." Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 1954. DOI: 10.1136/jnnp.17.4.250
• Mitchell PB, Hadzi-Pavlovic D. "Lithium treatment for bipolar disorder." Bulletin of the World Health Organization, 2000. PMCID: PMC2560742
• Shorter E. "The history of lithium therapy." Bipolar Disorders, 2009. DOI: 10.1111/j.1399-5618.2009.00706.x