Cuando bajar el número mató gente
El ensayo ACCORD, interrumpido en 2008 antes de su fecha prevista, mostró que los pacientes diabéticos asignados a un control glucémico intensivo presentaban mayor mortalidad que los del grupo estándar. Era un caso donde un ensayo grande reportó resultados contrarios a la práctica establecida. Lo que el estudio dejó abierto —por qué ocurrió— sigue siendo relevante para entender los límites de tratar marcadores en lugar de enfermedades.
El peso de lo inusual
El paper tiene un nombre largo y burocrático que no anticipa lo que contiene: "Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes." Lo publicó el New England Journal of Medicine en junio de 2008. Lo firmaba el ACCORD Study Group —un consorcio de investigadores financiado por los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos. Y lo que reportaba era, en el contexto de la medicina moderna, algo inusual: un ensayo clínico de gran escala interrumpido antes de tiempo porque el grupo de intervención presentaba mayor mortalidad.
La lógica del marcador
El ensayo ACCORD reclutó 10.251 pacientes con diabetes tipo 2 y riesgo cardiovascular elevado. Todos tenían hemoglobina glicosilada (HbA1c) superior al 7,5 por ciento, el marcador estándar del control glucémico. A la mitad se les asignó un tratamiento intensivo, con el objetivo de llevar la HbA1c por debajo del seis por ciento. Al resto, tratamiento estándar: objetivo de entre siete y ocho por ciento.
La lógica era sólida y tenía décadas de respaldo. Valores más bajos de HbA1c se asocian con menos complicaciones: menos nefropatía, menos retinopatía, menos neuropatía. Había evidencia observacional consistente. Las guías clínicas apuntaban hacia objetivos cada vez más estrictos. El ensayo se diseñó para confirmar que bajar más agresivamente el marcador se traducía en menos infartos y menos muertes.
No fue así.
La interrupción
En febrero de 2008, con los pacientes llevando en promedio 3,5 años de seguimiento, el comité de monitoreo de datos interrumpió el brazo de tratamiento intensivo. En ese grupo habían muerto 257 pacientes, frente a 203 en el grupo de tratamiento estándar —un incremento del 22 por ciento en mortalidad total, estadísticamente robusto aunque de magnitud absoluta moderada. La diferencia era consistente al ajustar por covariables.
El objetivo primario del estudio —eventos cardiovasculares mayores combinados— no mostró una reducción significativa, a diferencia de lo esperado. No era un resultado ambiguo. Era un patrón que apuntaba en la dirección opuesta a la hipótesis.
El ensayo se publicó tres meses después de la interrupción, con todos los datos disponibles. El paper es notable por su austeridad: los investigadores presentan los números, discuten las limitaciones, proponen hipótesis sobre el mecanismo, y evitan la sobredramatización.
El fallo de la inferencia
¿Por qué presentó mayor mortalidad el grupo de control intensivo? El paper no lo resuelve porque no puede.
Los episodios de hipoglucemia —bajadas bruscas de azúcar— fueron más frecuentes y más severos en el grupo intensivo. Análisis posteriores sugieren que esos episodios se asociaron con mayor mortalidad, aunque la causalidad directa no está establecida. Otros investigadores señalaron que alcanzar el objetivo de HbA1c menor a seis por ciento requería combinaciones más agresivas de insulina y otros hipoglucemiantes, con sus propios perfiles de riesgo. Otros apuntaron al aumento de peso que el tratamiento intensivo producía.
El mecanismo sigue sin estar cerrado. Lo que el paper sí permite concluir es algo más preciso: reducir la HbA1c mediante estrategias intensivas no se tradujo en mejor pronóstico. El problema no era necesariamente el marcador en sí —que sí tiene valor predictivo real— sino que el marcador no capturaba completamente el efecto de las intervenciones necesarias para modificarlo.
Optimizar el número requería intervenciones que, en neto, dañaron a los pacientes.
Consecuencias y límites
Los resultados del ACCORD modificaron las guías. Los objetivos glucémicos en pacientes de alto riesgo cardiovascular se volvieron más conservadores. Eso es lo que debería pasar y en este caso pasó.
Pero el principio general —tratar la diabetes agresivamente, alcanzar objetivos estrictos— sobrevivió al ensayo en gran medida intacto para poblaciones más jóvenes y de menor riesgo. Lo cual puede ser correcto o no. Lo que el ACCORD mostró es que la evidencia que sostenía ese principio era, en el mejor de los casos, incompleta.
El marcador apuntaba en una dirección. El cuerpo, cuando lo empujás al límite, a veces se mueve en otra.
Referencias
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- Riddle MC, Ambrosius WT, Brillon DJ, et al. "Epidemiologic Relationships Between A1C and All-Cause Mortality During a Median 3.4-Year Follow-up of Glycemic Treatment in the ACCORD Trial." Diabetes Care, 2010; 33(5):983–990. DOI: 10.2337/dc09-1278
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